Andrea II Muzaka (1335-1372) ishte despot dhe themelues i principatës së Muzakajve.Dikur para vitit 1335, Andrea II, mori titullin e lartë despot, i cili vinte i dyti, pas atij të perandorit, në shkallën e hierarkisë bizantine.Nën drejtimin e tij, Muzakajt u vunë në krye të lëvizjeve antibizantine të viteve 1335-1341, që përfshiu trevat shqiptare jugore. Me atë rast, despot Muzaka lidhi edhe një aleancë me anzhuinët e Napolit. Në paktet e nënshkruara në Durrës më 30 dhjetor 1336 me Luigj Anzhunë, nip i mbretit Robert, Andrea II Muzaka njohu për kryezot mbretin e Napolit, i cili nga ana e tij i konfirmoi fisnikut shqiptar pronat, titujt e gradat e dhuruara nga perandorët e Bizantit.
Si peng të besnikërisë ndaj sovranit anzhuin, Andrea II Muzaka duhej të linte në Durrës, pranë përfaqësuesit të mbretit të Napolit, njërin prej djemve të tij.Shtypja e kryengritjeve antibizantine të jugut më 1336 u shoqërua me shpronësimin dhe me dëbimin e mjaft fisnikëve të familjes Muzakaj, të cilët u strehuan në Greqi, posaçërisht në Peloponez.Edhe në kohën e pushtimit serb të Stefan Dushanit (1345-1355) Muzakajt ishin frymëzuesit e qëndresës dhe ishin vazhdimisht në luftë me qeveritarin sllav të zonës së Beratit e të Vlorës, despotin Ivan Komnen Asenin.Aty nga viti 1350 Andrea II Muzaka mori Beratin, duke e detyruar qeveritarin e Stefan Dushanit ta zhvendoste selinë e vet në Kaninë. Pushteti i Muzakajve u shtri ndërkohë në Myzeqe, që e mori këtë emër pikërisht prej tyre (Muzakia=vendi i Muzakajve). Ndikimi i Muzakëve u bë i ndjeshëm edhe në qytetin e Durrësit, ku despot Andrea zotëronte pasuri të patundshme dhe ku marrëveshja e vitit 1336 me anzhuinët e lejonte të qëndronte dhe të lëvizte lirisht në atë qytet.Pas vdekjes së car Dushanit dhe shthurjes së Perandorisë Serbe, despot Andrea II Muzaka i zgjeroi më tej kufijtë e zotërimeve të tij në drejtim të zonës së Korçës e Devollit, duke dëbuar prej andej sundimtarët serbë të vendosur rishtazi. Nga fundi i viteve 60 ai aneksoi zotërimet e zotit të Karavastasë, sebastokratorit Vlash Matrënga, pushtoi kështjellën e rëndësishme të Bregut, doli mbi Shkumbin e mori tokat e Gosës e të Garunjës, duke u ballafaquar drejtpërsëdrejti me princin e fuqishëm të Arbrit, Karl Topinë. Po në atë kohë Andrea II Muzaka mori Vlorën e Kaninën nga duart e sebastit Aleksandër, që sundonte aty pas vdekjes së despotit Ivan Komnen.
Megjithatë, despot Muzaka shumë shpejt ia kaloi në formë paje këto dy qytete vëllait të vogël të Balshajve, Balshës II, pas martesës së këtij me vajzën e tij, Komitën. Siç duket, në bazë të aleancës midis këtyre dy familjeve fisnike shqiptare qëndronte rivaliteti i tyre i përbashkët me Topiajt e veçanërisht me sundimtarin serb Vukashin, atë kohë zot i Kosovës e i gjithë Maqedonisë Perëndimore, deri në Kostur. Pikërisht me ndihmën e Balshajve, despot Andrea II Muzaka theu më 1370 pranë Kosturit ushtrinë e krajl Vukashinit. Kjo fitore u përshëndet edhe nga perandori i Bizantit, Johani V Paleologu, i cili me këtë rast i konfirmoi Andrea II Muzakës titullin e despotit, duke i dhuruar fronin bashkë me shenjën përkatëse dalluese, shqiponjën me dy krerë e me yll në mes. Kjo zëvendësoi emblemën e hershme të Muzakajve, e cila paraqiste një burim që shpërthente nga toka duke u ndarë më dysh.Bashkë me konfirmimin e titullit despot, perandor Johani V Paleologu i kaloi Andrea II Muzakës edhe të drejtat mbi Kosturin.
Ndonjë vit më vonë, me ndihmën e Balshajve e të bujarëve të tjerë shqiptarë, despot Andrea i rrëmbeu Mark Krajleviçit, të birit të Vukashinit, qytetin e Kosturit. Në këtë mënyrë, në fund të jetës së tij, despoti plak, Andrea II Muzaka, kishte përfshirë në principatën e tij Myzeqenë, Beratin, Tomoricën, Skraparin, Këlcyrën, Përmetin, Oparin, Devollin, Kolonjën e Kosturin. Megjithatë, në krahun perëndimor të zotërimeve të Muzakajve, ndihej fort hegjemonia e Balshëve të fuqishëm, të cilët nga Vlora e Kanina ushtronin ndikim të madh në zonat përreth, deri në Berat, siç e dëshmon edhe mbishkrimi i të ashtuquajturit “Epitaf i Glavinicës” i vitit 1372.Aty nga viti 1374, Muzakajt ishin detyruar të tërhiqeshin edhe nga tokat që kishin zënë para pak vjetësh përtej Shkumbinit, si dhe nga kështjella e nga tregu i Bregut, në derdhje të Shkumbinit. Këto vende i kaluan rivalit të tyre, princit Karl Topia.Vdekja e despot Andrea II Muzakës menjëherë pas marrjes së Kosturit (ai u varros në kishën e Shën Ndoit në Durrës) ndikoi gjithashtu në dobësimin e zotërimit të Muzakajve. Ky u nda midis tre bijve të tij: Gjinit, Teodorit e Stojës. I pari trashëgoi zotërimet stërgjyshore të familjes, i dyti Beratin e zonën e Myzeqesë, kurse i treti viset nga Devolli në Kostur.